Lorsque des réponses adaptatives se font de façon exagérée ou inappropriée et provoquent des lésions tissulaires, on parle d’hypersensibilité. Ce type de réponse n’est pas général, est caractéristique de l’individu et apparaît seulement lors d’un deuxième contact avec un allergène. La classification de Gell et Coombs (1975) répartit l’hypersensibilité en quatre types (I, II, III et IV), selon la forme d’action et le temps de réponse. Ceux-ci sont rarement individualisés et ne se développent pas séparément l’un de l’autre. Les trois premiers sont médiés par des anticorps, le quatrième par les cellules T et les macrophages.
A l’heure actuelle, la classification de ces deux immunologistes anglais sert toujours de référence, bien que la réalité soit plus complexe qu’elle ne le paraissait à leur époque.

L’hypersensibilité de type I :

C’est le type le plus fréquent et le plus important du point de vue clinique ; il correspond à l’hypersensibilité immédiate (HSI) avec anticorps circulants qui sont des immunoglobulines de type Ig E capables de se fixer sur les mastocytes tissulaires et sur les basophiles du sang circulant.
Ces anticorps Ig E se trouvent à l’état libre dans le sang circulant, mais c’est la partie fixée sur les cellules qui est la plus importante, et qui est directement responsable des symptômes allergiques. Ceux-ci apparaissent quand les Ig E fixées à la surface des mastocytes et des basophiles réagissent avec l’allergène correspondant ; il en résulte la dégranulation de ces cellules qui libèrent dans la circulation des amines vasoactives qui sont les médiateurs chimiques de l’allergie (histamine, sérotonine, protéases, tryptase, prostaglandines, leucotriènes…). La caractéristique des réactions de l’allergie de type I est que les symptômes apparaissent très rapidement après l’exposition à un allergène, en règle générale entre 10 et 20 minutes, mais quelquefois moins d’où le nom d’hypersensibilité immédiate. Ce terme ne devrait pas être conservé, car on sait maintenant que les manifestations de l’allergie de type I se prolongent parfois bien au-delà du délai pendant lequel peuvent agir les médiateurs libérés.

Le mécanisme de la réaction allergique médiée par IgE se déroule en 2 étapes :

1. la sensibilisation : le système immunitaire de l’organisme va produire des IgE spécifiques lors du premier contact avec l’allergène. Cette première étape est muette cliniquement, on ne présentera donc aucun symptôme.
2. la réaction allergique proprement dite : lors d’un second contact avec l’allergène (ou d’un allergène de structure proche dans le cas des allergies croisées), le système immunitaire va reconnaître l’allergène et réagir contre lui (activation des mastocytes et basophiles et libération de médiateurs chimiques, notamment l’histamine, et des cytokines pro-inflammatoires). Le sujet va déclencher, lors de cette étape, une manifestation clinique allergique dont la gravité dépend de chaque individu.

L’hypersensibilité de type II :

Celle-ci est dite cytotoxique ou cytolytique. Dans ces réactions immunes, les anticorps sont libres dans le sérum alors que l’antigène est fixé à la surface de certaines cellules ou est un composant de la membrane cellulaire elle-même. Quand les anticorps réagissent avec l’antigène, il se produit une activation du complément qui aboutit à la détérioration de la cellule et même à sa lyse .
Les maladies relevant de ce mécanisme sont essentiellement les accidents de transfusion incompatible, la maladie hémolytique du nouveau-né, les cytopénies médicamenteuses et les maladies auto-immunes, comme par exemple l’anémie pernicieuse ou encore la maladie d’Addison.

L’hypersensibilité de type III :

Ces réactions sont dues à des anticorps circulants, les précipitines qui appartiennent à la classe des Ig G. Le système complémentaire est activé quand ces anticorps réagissent avec des antigènes pour produire un complexe antigène-anticorps. Cette activation du complément entraîne une accumulation de polynucléaires et une libération d’histamine, et aboutit à des lésions tissulaires analogues à celles du phénomène d’Arthus.
Ces réactions sont semi-retardées (> 6 heures).

L’hypersensibilité de type IV :

Celle-ci se différencie des 3 autres en ce sens qu’elles ne sont pas produites par des anticorps mais par des cellules immuno-compétentes, les lymphocytes. Ces réactions se caractérisent aussi par le délai de 24 à 72 heures nécessaire à l’apparition des manifestations après la réintroduction de l’antigène : d’où le nom d’hypersensibilité retardée à médiation cellulaire. De ce fait, cette hypersensibilité n’est pas transmissible par injection de sérum mais uniquement par injection de cellules vivantes, essentiellement des lymphocytes T. Les réactions de type IV entraînent des lésions tissulaires inflammatoires avec infiltration de cellules mononucléées (lymphocytes et macrophages). La réaction inflammatoire peut conduire à des lésions tissulaires irréversibles.
Remarque : n’importe quel sujet peut développer une hypersensibilité retardée !

Pumphrey a représenté et illustré ces 4 types d’hypersensibilité sous forme de tableau :

Tableau 1 : Classification des hypersensibilités

Source : Richard S.H. Pumphrey, « Introduction to food allergy and food intolerance », Food Allergy and Intolerance - A Journal for the World Food Industry, Leatherhead Food RA Publishing, Volume 1, Issue 1, 2000, pages 4-20.

Le tableau 2 fait ressortir les caractéristiques différentielles des réactions d’hypersensibilité :

Tableau 2 : Principales caractéristiques différentielles des réactions d’hypersensibilité selon Gell et Coombs

Source : Regnault J.-P., « Agression et défense du corps humain », Vigot, Paris, 1992, page 231.

La British Nutrition Foundation utilise un terme général pour couvrir à la fois l’aversion alimentaire, l’intolérance alimentaire et les intoxications alimentaires, à savoir les réactions adverses (défavorables) aux aliments :
{slimbox images/stories/dossier_scien/intolalim.png,images/stories/dossier_scien/intolalim_mini.gif,Classification anglaise}

L’intolérance alimentaire est une appellation collective qui se réfère aux réactions désagréables, reproductibles et non psychologiques à un aliment ou un ingrédient particulier. L’allergie alimentaire est un type spécifique d’intolérance où il existe une réaction immunologique anormale. D’autres types d’intolérances incluent les déficits enzymatiques, dont la plus courante est la déficience en lactase, et les réactions pharmacologiques, comme par exemple à l’histamine ou à d’autres amines vasoactives présentes dans les aliments. L’intolérance psychologique et le rejet alimentaire constituant les aversions alimentaires sont caractérisés par des émotions associées à un aliment plutôt qu’à ses constituants per se, c’est-à-dire qu’il n’y aura aucun symptôme si l’aliment incriminé est consommé sous forme cachée ! L’intoxication alimentaire est généralement le résultat d’une contamination de l’aliment par des microorganismes pathogènes. Elle peut également résulter de la consommation d’aliments contaminés par des substances chimiques, comme par exemple les métaux lourds, ou par des toxines.

L’Académie Européenne de l’Allergie et de l’Immunologie Clinique a présenté un document de référence (Position Paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI - Subcommittee on Adverse Reactions to Food) avec une classification pour les réactions adverses (défavorables) aux aliments, développé sur base d’un manuel Américain (« Adverse reactions to food » - American Academy of Allergy and Clinical Immunology - 1984). En voici le principe général :

{slimbox images/stories/dossier_scien/reacadverses_eu.png,images/stories/dossier_scien/reacadverses_eu_mini.gif,Classification européenne - Les réactions adverses toxiques et non toxiques}

Les réactions adverses ou défavorables aux aliments sont de deux types : toxiques et non toxiques.

A. Les réactions alimentaires toxiques :

Elles atteignent toute personne qui ingère une quantité suffisante (seuil de non-toxicité dépassé) d’un aliment contenant une ou plusieurs substances potentiellement dangereuses lorsqu’elles sont absorbées. Ces substances peuvent être naturellement présentes dans la denrée alimentaire (cyanure, atropine, amines vasopressives, solanine, aflatoxines,…) ou être ajoutées dans celle-ci durant sa manipulation ou sa transformation (artisanale ou industrielle) (contaminants – bactéries, moisissures, métaux lourds, pesticides,… - additifs).
La toxicité alimentaire atteint principalement le système nerveux central (maux de tête, hallucinations, incohérence, convulsions), le foie et le sang.

B. Les réactions alimentaires non toxiques :

Ces réactions sont dues à une sensibilité individuelle à certains aliments, c’est-à-dire que seuls des sujets prédisposés seront touchés ! On distingue parmi celles-ci les réactions immunologiques (médiées par l’immunité) et les réactions non immunologiques (non médiées par l’immunité).

Les réactions immunologiques :

On utilise couramment le terme « allergie alimentaire » lorsque l’on parle des réactions médiées par l’immunité.
L’allergie alimentaire correspond le plus souvent à des manifestations cliniques provoquées par l’intervention des anticorps de classe IgE (Immunoglobuline E) à la suite de l’ingestion d’un allergène alimentaire.

D’autres mécanismes ont été invoqués, impliquant l’intervention :

d’immunoglobulines autres que les IgE (le plus souvent, ce sont des IgG spécifiques) ;

de complexes immuns ;

d’une immunité à médiation cellulaire dirigée contre les aliments.

Les réactions médiées par les immunoglobulines E (IgE) :

La réaction de type I, médiée par les IgE spécifiques, est la plus fréquente, la mieux connue et la plus facile à diagnostiquer. Elle implique la présence, dans le sang, d’anticorps IgE spécifiques à une substance ou un aliment. Cependant, une allergie médiée par les IgE ne peut être clairement diagnostiquée que lorsque la relation entre l’ingestion d’un aliment particulier et l’apparition de symptômes est bien établie ! Pour exclure les facteurs psychologiques et les « préjugés » des médecins et des patients, la meilleure façon de diagnostiquer une allergie alimentaire est d’employer un test de provocation en double aveugle, contrôlé par placebo (DBPCFC – double-blind placebo-controlled food Challenge).

Les symptômes de l’allergie alimentaire sont très variés : l’anaphylaxie (voir page 50) (parfois anaphylaxie d’effort), les manifestations cutanées (urticaire et angio-œdème, dermatite atopique, dermatite de contact,…), les manifestations respiratoires (rhinite, œdème laryngé, asthme,…), les troubles gastro-intestinaux (syndrome allergique oral, coliques infantiles, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,…) et, d’une manière moins évidente, les manifestations neurologiques (hyperactivité, dépression, migraine).

Les réactions non médiées par les immunoglobulines E (IgE) :

Comme nous l’avons précédemment cité, les allergies alimentaires sont la conséquence d’une réponse immune pouvant mettre en cause des Ig autres que les IgE (type II), des complexes immuns (type III) ou la médiation cellulaire (type IV). Ces mécanismes peuvent intervenir isolément ou être associés.

Remarques :

1. Des IgG4 spécifiques sont fréquemment présents chez les patients présentant des réactions défavorables aux aliments, mais ces anticorps sont aussi souvent détectés chez les sujets normaux ou chez des patients souffrant d'une pathologie intestinale inflammatoire. De plus, leur rôle pathogénique n’a pas été démontré ! Leur présence est probablement la conséquence d’une exposition prolongée à des antigènes ubiquitaires.
2. Des complexes immuns IgG et IgE ont été découverts chez des patients trophallergiques souffrant d’asthme et d’eczéma, mais leurs rôles pathophysiologiques ont rarement été démontrés de façon claire et évidente !
3. La maladie coeliaque s’exprimerait par une allergie alimentaire par médiation cellulaire dirigée contre la gliadine (prolamine contenue dans le gluten). Il semblerait que les lymphocytes T soient impliqués dans la pathogénèse de cette maladie, bien qu’il n’existe aucune preuve concrète que ces mécanismes immuns en soient la cause directe.
   Une représentation d’une variante TCR (« T cell receptor ») des lymphocytes présents dans la muqueuse intestinale a été trouvée, suggérant un rôle pour ces cellules dans la maladie. Certaines expériences ont montré que les dégâts intestinaux provoqués par l’immunité sont semblables à ceux provoqués dans la muqueuse intestinale par les réactions de rejet de greffe.
   De même, le rôle des anticorps antigliadine IgA et IgG n’est pas encore clairement démontré. Une représentation d’une variante TCR (« T cell receptor ») des lymphocytes présents dans la muqueuse intestinale a été trouvée, suggérant un rôle pour ces cellules dans la maladie. Certaines expériences ont montré que les dégâts intestinaux provoqués par l’immunité sont semblables à ceux provoqués dans la muqueuse intestinale par les réactions de rejet de greffe. De même, le rôle des anticorps antigliadine IgA et IgG n’est pas encore clairement démontré.

Les réactions non immunologiques :

Celles-ci sont regroupées sous le terme « intolérances alimentaires » et sont de trois types :

enzymatiques ;

pharmacologiques ;

indéfinissables.

Les intolérances alimentaires enzymatiques :

Elles atteignent les personnes présentant un déficit enzymatique, provoquant des réactions défavorables à certains aliments ou additifs alimentaires.

Les déficiences enzymatiques les plus courantes concernent :

les disaccharidases (lactase, sucrase),

la galactose–1-phosphate-uridyl-transférase, ou encore l’uridine diphosphate-4-épimérase (? galactosémie),

la phénylalanine hydroxylase (->phénylcétonurie),

l’aldéhyde déhydrogénase (-> intolérance à l’alcool),

la glucose-6-phospho-déhydrogénase (G6PD) (? favisme),

la diamine-oxydase (? intolérance probable aux aliments contenant de l’histamine).

A l’exception de la déficience en lactase, les intolérances alimentaires enzymatiques sont rares.

Les intolérances alimentaires pharmacologiques :

Les principales substances responsables de ce type d’intolérance sont :

les amines vasoactives telles que l’histamine (dans les aliments fermentés, les boissons alcoolisées, le poisson en conserve, la choucroute, le thon, la saucisse,…), l’octopamine, la phényléphrine, la tyramine (dans le raisin, les pommes de terre, le chou), la phényléthylamine (dans le chocolat), la tryptamine (dans la tomate), la 5-hydroxytryptamine (dans la banane et l’avocat), la spermidine (dans le porc et les germes de céréales);

les aliments histaminolibérateurs comme le blanc d’œuf, les mollusques et crustacés, les fraises, les tomates, le chocolat, les agrumes, le poisson et le porc : des facteurs présents dans les denrées alimentaires peuvent provoquer des réactions pharmacologiques indirectes lors de leur libération (prolamine, peptides basiques, diamines et polyamines, peptones) ;

les additifs alimentaires.

Les intolérances alimentaires indéfinissables :

Certaines réactions sont dites indéfinissables car leur mécanisme d’action n’a pas encore été totalement élucidé. On reprend dans ce groupe les réactions adverses aux additifs. Remarque : il convient de mentionner l’aversion alimentaire non reprise dans la classification de l’EAACI étant donné que c’est une réaction psychosomatique ne dépendant pas réellement de l’aliment mais étant reliée à un trouble mental primaire. De plus, c’est une réaction non reproductible lorsque l’aliment incriminé est présenté sous une autre forme. En réalité, un grand nombre de personnes, s’imaginant être allergiques, appartiennent à cette catégorie, et continuent d’éviter l’aliment responsable de leurs troubles sans suivi diététique, ce qui peut parfois engendrer des conséquences nutritionnelles néfastes (carences alimentaires) !

En 2001, l’EAACI a publié une révision de la nomenclature dont voici les points essentiels : le mot « hypersensibilité » doit être utilisé comme terme parapluie ; le mot « allergie » doit être réservé pour les réactions cliniques dans lesquelles un mécanisme immunologique est prouvé ou fortement impliqué. L’EAACI a également proposé que le terme « atopie » soit utilisé pour décrire une tendance familiale ou personnelle à développer des IgE spécifiques aux allergènes environnementaux, et à souffrir de symptômes allergiques typiques. Le schéma suivant illustre les différents aspects de l’hypersensibilité :

{slimbox images/stories/dossier_scien/hypersen.png,images/stories/dossier_scien/hypersen_mini.gif,Classification européenne - Hypersensibilité allergique et non-allergique}

L’hypersensibilité provoque des symptômes ou des signes, reproductibles objectivement, dus à l’exposition à une dose définie d’un stimulus toléré chez les sujets normaux. Cette définition n’implique pas les réponses classiques aux infections, à l’auto-immunité ou aux réactions toxiques. Il est important d’insister sur le fait que les réactions d’hypersensibilité sont reproductibles dans le sens qu’il existe des preuves raisonnables d’histoire, d’examen ou de recherche d’un lien entre les symptômes et les facteurs environnementaux pour lesquels les patients attribuent leurs symptômes. Dans ce contexte, « reproductible » ne signifie pas, par exemple, qu’un test de provocation alimentaire doit être positif à chaque fois. Bien plus, l’hypersensibilité doit être distinguée de l’hyperréactivité, qui est une réponse normale exagérée à un stimulus. L’EAACI propose d’utiliser l’expression « hypersensibilité non-allergique » lorsque des mécanismes immunologiques ne peuvent pas être prouvés, comme dans l’hypersensibilité à l’aspirine.

L’atopie est une tendance personnelle ou familiale à produire des IgE en réponse à de faibles doses d’allergènes, habituellement des protéines, et à développer des symptômes typiques tels que l’asthme, la rhinoconjonctivite ou l’eczéma/dermatite. Le terme « atopie » ou « atopique » devrait être réservé pour décrire ces aspects cliniques et une prédisposition, et non pour décrire les maladies. Ni un prick test cutané positif, ni la présence d’anticorps IgE ne sont des critères d’atopie.

L’allergie est une réaction d’hypersensibilité induite par des mécanismes immunologiques. L’allergie peut être médiée par des anticorps ou des cellules. Chez la plupart des patients, les anticorps typiquement responsables d’une réaction allergique sont de type IgE et ces patients sont dits souffrir d’allergie médiée par IgE. Dans l’allergie non médiée par IgE, les anticorps peuvent être de type IgG (cf. Classification de Gell et Coombs – types II et III). L’inhalation de grandes quantités de protéines comme dans les moisissures, la poussière… stimule le système immunitaire et produit des anticorps principalement de type IgG, IgA et IgM. Il existe une relation entre le degré d’exposition et la concentration en anticorps. Certaines personnes qui inhalent de grandes quantités de moisissures ont un taux d’IgG élevé. L’EAACI propose que les allergies non médiées par les IgE soient divisées en 2 groupes : celles qui sont médiées par des anticorps autres que les IgE et celles dont la réponse cellulaire est prédominante.

Les allergènes sont des antigènes stimulant l’hypersensibilité médiée par un mécanisme immunologique. La plupart des allergènes réagissant avec les IgE et les IgG sont des glycoprotéines, mais il s’agit parfois d’hydrates de carbone purs.

On parle d’hypersensibilité alimentaire pour décrire une réaction adverse aux aliments. Lorsque des mécanismes immunologiques ont été démontrés, le terme approprié est « allergie alimentaire ». Toutes les autres réactions, correspondant aux intolérances alimentaires, devraient être reprises sous la dénomination « hypersensibilité alimentaire non allergique ».

D’une manière générale, nous avons pu constater qu’il existe plusieurs synonymes pouvant s’appliquer aux réactions adverses (défavorables, contraires, hostiles, néfastes, indésirables) aux aliments (Commission Européenne et British Nutrition Foundation) : Metcalfe parle d’intolérances alimentaires, Taylor préfère utiliser l’expression sensibilité alimentaire, la Commission du Codex Alimentarius emploie les mots hypersensibilités alimentaires et Moneret-Vautrin, quant à elle, préfère rester plus générale en faisant usage de l’expression pathologies alimentaires.

Lorsque nous passons en revue les différentes classifications étudiées, nous constatons que la classification de Gell et Coombs tient uniquement compte des allergies (hypersensibilités) alimentaires et ne s’intéresse pas du tout aux intolérances alimentaires ainsi qu’aux troubles psychologiques pouvant être provoqués par un (des) aliment(s) particulier(s). De plus, les deux scientifiques ont estimé, à leur époque et d’après leurs observations, que les hypersensibilités de types I, II et III étaient immédiates et que l’hypersensibilité de type IV était retardée. Metcalfe et Taylor sont d’accord pour affirmer que l’hypersensibilité de type I est immédiate

mais le premier affirme que les réactions d’hypersensibilités de types II, III et IV sont retardées tandis que le second est plus nébuleux en ne prenant pour exemple que la maladie cœliaque !

La classification européenne est nettement plus complète ; cependant, la dimension psychologique des réactions dues à un (des) aliment(s) est écartée car l’EAACI estime que ce type de réactions n’est pas directement lié à l’aliment mais plutôt à un trouble mental primaire !…

Nous disposons d’assez peu de renseignements concernant la classification rencontrée dans le document codex préparé par la Norvège en 1993 ; toutefois, l’information essentielle qui ressort de ce dossier est que l’on utilise le terme hypersensibilités pour indiquer à la fois l’allergie et l’intolérance alimentaire aussi dénommée pseudo-allergie. Ce qui peut paraître illogique, c’est que la dénomination hypersensibilités est plus généralement utilisée pour désigner uniquement les réactions immunologiques, c’est-à-dire les allergies alimentaires.

La classification de Taylor est peu détaillée. Comme nous l’avons déjà mentionné, ce scientifique utilise le terme sensibilité alimentaire pour indiquer une réaction physiologique anormale à un aliment particulier, celui-ci pouvant être absorbé sans risque par la majorité des consommateurs. Cette définition exclut donc les aversions alimentaires ainsi que les réactions toxiques ! De plus, selon Taylor, il existe deux types d’hypersensibilité : immédiate (induite par les Ig E) et retardée. Malheureusement, il ne stipule pas clairement à quel(s) type(s) d’hypersensibilité cette dernière correspond. On peut malgré tout sous-entendre qu’elle recouvre les types II, III et IV. Au niveau des intolérances alimentaires, les troubles dus au métabolisme des aliments, les réactions anaphylactoïdes et l’empoisonnement à l’histamine, ainsi que les réactions idiosyncrasiques correspondent respectivement aux intolérances alimentaires enzymatiques, pharmacologiques et indéfinissables, décrites par l’EAACI. Néanmoins, Taylor estime que l’empoisonnement à l’histamine est une réaction toxique !

La classification de Metcalfe est légèrement simpliste et peu détaillée. Encore une fois, toute la dimension psychologique a été « oubliée ». D’autre part, Metcalfe cite différentes intolérances alimentaires parmi lesquelles il inclut les réactions alimentaires toxiques mais en ne mentionnant pas les intolérances alimentaires non définies.

Hormis la terminologie générale de base employée par Moneret-Vautrin pour désigner les réactions adverses aux aliments, le fait le plus marquant de la classification française est qu’elle exclut les réactions alimentaires enzymatiques des réactions non immunologiques. Par ailleurs, ces dernières, également appelées fausses allergies alimentaires (ou pseudo-allergies), englobent à la fois les intolérances alimentaires pharmacologiques et les intolérances alimentaires indéfinissables : intolérances aux amines biogènes, accidents liés à la libération non immunologique par les mastocytes muqueux intestinaux de médiateurs chimiques, accidents répondant à d’autres mécanismes. Remarquons ici que le terme pseudo-allergie utilisé en France recouvre uniquement les intolérances alimentaires pharmacologiques et indéfinissables, contrairement au même mot employé par la Commission du Codex, qui intègre toutes les intolérances alimentaires (enzymatiques, pharmacologiques et indéfinissables).

Nous pouvons constater que la British Nutrition Foundation est la seule à insérer les aversions alimentaires dans sa classification. Cependant, contrairement à la classification de Metcalfe (mais comme la classification européenne), elle utilise le terme intolérance alimentaire pour désigner les réactions non toxiques (et non psychologiques).

Finalement, sur base de toutes nos investigations, nous avons établi notre propre classification dans un souci d’exhaustivité et de plus grande clarté. Le canevas général ressemble très fort à la classification européenne. Nous y avons toutefois introduit la dimension psychologique manquante car certains individus peuvent développer des réactions de rejet rien qu’en voyant ou en sentant l’aliment incriminé ! Ainsi, les aversions alimentaires sont bien des réactions défavorables vis-à-vis d’un ou de plusieurs aliment(s).